1880年李鸿章为建设北洋水师而搜集人才，因邓世昌“熟悉管驾事宜，为水师中不易得之才”而将其调至北洋属下，先后担任“飞霆”、“镇南”蚊炮船管带。同年冬天北洋在英国定购的“扬威”、“超勇”两艘巡洋舰完工，丁汝昌水师官兵200余人赴英国接舰，邓世昌随往。
1881年11月安然抵达大沽口，这是中国海军首次完成北大西洋——地中海——苏伊士运河——印度洋——西太平洋航线，大大增强了中国的国际影响，邓世昌因驾舰有功被清廷授予“勃勇巴图鲁”勇名，并被任命为“扬威”舰管带。 1887年春，邓世昌率队赴英国接收清政府向英、德订造的“致远”、“靖远”、“经远”、“来远”四艘巡洋舰，是年底回国。
归途中，邓世昌沿徒安排舰队操演练习。因接舰有功，升副将，获加总兵衔，任“致远”舰管带。1888年，邓世昌以总兵记名简放，并加提督衔。是年10月，北洋海军正式组建成军，邓世昌升至中军中营副将，1891年，李鸿章检阅北洋海军，邓世昌因训练有功，获“葛尔萨巴图鲁”勇名。
1894年9月17日在大东沟海战中，邓世昌指挥“致远”舰奋勇作战，后在日舰围攻下，“致远”多处受伤全舰燃起大火，船身倾斜。邓世昌鼓励全舰官兵道：“吾辈从军卫国，早置生死于度外，今日之事，有死而已！”“倭舰专恃吉野，苟沉此舰，足以夺其气而成事”，毅然驾舰全速撞向日本主力舰“吉野”号右舷，决意与敌同归于尽。
倭舰官兵见状大惊失色，集中炮火向“致远”射击，不幸一发炮弹击中“致远”舰的鱼雷发射管，管内鱼雷发生爆炸导致“致远”舰沉没。邓世昌坠落海中后，其随从以救生圈相救，被他拒绝，并说:“我立志杀敌报国，今死于海，义也，何求生为！”，所养的爱犬“太阳”亦游至其旁，口衔其臂以救，邓世昌誓与军舰共存亡，毅然按犬首入水，自己亦同沉没于波涛之中，与全舰官兵250余人一同壮烈殉国。
邓世昌牺牲后举国震动，光绪帝垂泪撰联“此日漫挥天下泪，有公足壮海军威”，并赐予邓世昌“壮节公”谥号，追封“太子少保”，入祀京师昭忠祠，御笔亲撰祭文、碑文各一篇。李鸿章在《奏请优恤大东沟海军阵亡各员折》中为其表功，说：“……而邓世昌、刘步蟾等之功亦不可没者也”。
清廷还赐给邓母一块用1。5公斤黄金制成的“教子有方”大匾，拨给邓家白银10万两以示抚恤。邓家用此款在原籍广东番禺为邓世昌修了衣冠冢，建起邓氏宗祠。威海百姓感其忠烈，也于1899年在成山上为邓世昌塑像建祠，以志永久敬仰。1996年年12月28日，中国人民解放军海军命名新式远洋综合训练舰为“世昌”舰，以示纪念。
邓世昌有三儿两女，长子邓浩洪，承袭世职，任职于广东水师，1947年去世；次子邓浩洋，青年早逝；三子邓浩乾是遗腹子，曾在民国海军部供过职，1969年逝于无锡。